Дослідники зі Stanford Medicine повідомляють, що блокування білка, пов'язаного зі старінням, може відновити хрящ, який природним чином зношується в колінах старих мишей. У ході дослідження ін'єкційне лікування не тільки відновило хрящ, але й зупинило розвиток артриту після травм коліна, схожих на розриви передньої хрестоподібної зв'язки, які часто трапляються у спортсменів та активних дорослих. Таблетована версія цієї ж терапії вже проходить клінічні випробування, спрямовані на лікування м'язової слабкості, пов'язаної зі старінням.
Клітини колінного суглоба людини, зібрані під час операцій з заміни суглоба, також позитивно відреагували на лікування. Ці зразки, що містять як позаклітинну матрицю, що підтримує суглоб, так і хондроцити, що виробляють хрящ, почали формувати новий хрящ, який функціонував нормально.
У сукупності ці результати вказують на можливість того, що хрящ, втрачений через старіння або артрит, одного дня може бути відновлений за допомогою локальної ін'єкції або перорального препарату, що потенційно усуне необхідність операції з заміни колінного або тазостегнового суглоба.
Боротьба з першопричиною остеоартриту
Замість полегшення симптомів, лікування діє на основну причину остеоартриту. Це дегенеративне захворювання суглобів вражає приблизно кожного п'ятого дорослого в США і щороку коштує близько 65 мільярдів доларів у вигляді прямих витрат на охорону здоров'я. Наразі не існує ліків, які могли б зупинити або повернути назад розвиток захворювання, тому основними варіантами лікування залишаються знеболювання та заміна суглоба.
Терапія спрямована на білок під назвою 15-PGDH, який стає більш поширеним із віком і класифікується як герозима. Герозими, вперше описані тією ж дослідницькою групою в 2023 році, відіграють центральну роль у старінні, сприяючи поступовому зниженню функції тканин. У мишей підвищення рівня 15-PGDH є ключовим фактором втрати м'язової сили, що відбувається з віком. Коли вчені блокують цей білок за допомогою невеликої молекули, у старих мишей спостерігається збільшення м'язової маси та витривалості. Навпаки, примусове вироблення 15-PGDH у молодих мишей призводить до ослаблення та зменшення їхніх м'язів. Цей білок також пов'язаний з регенерацією кісткових, нервових і кров'яних клітин.
У цих тканинах відновлення залежить від активації та спеціалізації тканинно-специфічних стовбурових клітин. Хрящ поводиться інакше. Замість того, щоб покладатися на стовбурові клітини, хондроцити змінюють свою генну активність таким чином, щоб відновити більш молодий стан, що дозволяє регенерації відбуватися без участі стовбурових клітин.
«Це новий спосіб регенерації дорослої тканини, який має значний клінічний потенціал для лікування артриту, спричиненого старінням або травмами», — сказала доктор наук, професор мікробіології та імунології Гелен Блау. «Ми шукали стовбурові клітини, але вони, очевидно, не беруть участі в цьому процесі. Це дуже цікаво».
Блау, яка керує лабораторією Baxter Laboratory for Stem Cell Biology і є професором фонду Donald E. and Delia B. Baxter Foundation, та Нідхі Бхутані, доктор філософії, доцент кафедри ортопедичної хірургії, є старшими авторами дослідження, опублікованого в журналі Science. Викладач ортопедичної хірургії Мамта Сінгла, доктор філософії, та колишній аспірант Ю Сін (Вілл) Ван, доктор філософії, є провідними авторами дослідження. Ван зараз є доцентом в Інституті Сенфорда Бернхема в Сан-Дієго.
«Драматична регенерація»
«Мільйони людей страждають від болю в суглобах і набряків у міру старіння», — сказала Бхутані. «Це величезна незадоволена медична потреба. Дотепер не існувало ліків, які б безпосередньо лікували причину втрати хряща. Але цей інгібітор герозиму викликає драматичну регенерацію хряща, яка перевищує результати, отримані в результаті застосування будь-яких інших ліків або втручань».
В організмі людини є три основні типи хряща. Один з них, еластичний хрящ, є м'яким і гнучким і утворює такі структури, як зовнішнє вухо. Другий — фіброзний хрящ — щільний і міцний, поглинає удари в таких ділянках, як між хребцями. Третій — гіаліновий хрящ — гладкий і блискучий, забезпечує поверхню з низьким коефіцієнтом тертя для змащення і гнучкості в суглобах, таких як щиколотки, стегна, плечі та частини коліна. Гіаліновий хрящ, також відомий як суглобовий хрящ, є хрящем, який найчастіше уражається остеоартритом.
Остеоартрит виникає, коли суглоб піддається навантаженню внаслідок старіння, травми або ожиріння. Хондроцити починають виділяти прозапальні молекули і руйнувати колаген, який є основним структурним білком хряща. Коли колаген втрачається, хрящ стоншується і розм'якшується; супутнє запалення викликає набряк суглоба і біль, які є характерними ознаками захворювання. За нормальних обставин суглобовий хрящ рідко регенерується. Хоча в кістках було виявлено деякі популяції ймовірних стовбурових або прогеніторних клітин, здатних генерувати хрящ, спроби ідентифікувати подібні популяції клітин у суглобовому хрящі були невдалими.
Попередні дослідження лабораторії Блау показали, що молекула під назвою простагландин E2 є необхідною для функціонування м'язових стовбурових клітин. 15-PGDH розщеплює простагландин E2. Пригнічення активності 15-PGDH або підвищення рівня простагландину E2 сприяє регенерації пошкоджених м'язів, нервів, кісток, товстої кишки, печінки та клітин крові у молодих мишей.
Блау, Бхутані та їхні колеги задалися питанням, чи може 15-PGDH також відігравати роль у старінні хрящів і суглобів. Вони хотіли з'ясувати, чи подібний шлях сприяє втраті хрящів внаслідок старіння або у відповідь на травму. Порівнюючи кількість 15-PGDH у хрящах коліна молодих і старих мишей, вони побачили, що, як і в інших тканинах, рівень герозми збільшувався приблизно удвічі з віком.
Далі вони провели експеримент, вводячи старим тваринам невелику молекулу препарату, що пригнічує активність 15-PGDH — спочатку в живіт, що впливає на весь організм, а потім безпосередньо в суглоб. У кожному випадку хрящ коліна, який був значно тоншим і менш функціональним у старих тварин порівняно з молодими мишами, потовщився по всій поверхні суглоба. Подальші експерименти підтвердили, що хондроцити в суглобі утворювали гіаліновий, або суглобовий, хрящ, а не менш функціональний фіброзний хрящ.
«Така регенерація хряща у старих мишей нас здивувала, — сказав Бхутані. — Ефект був вражаючим».
Лікування розривів передньої хрестоподібної зв'язки
Подібні результати були спостерігані у тварин з травмами коліна, такими як розриви передньої хрестоподібної зв'язки, які часто трапляються у людей, що займаються такими видами спорту, як футбол, баскетбол і лижний спорт, які вимагають раптових поворотів, зупинок або стрибків. Хоча розриви можна вилікувати хірургічним шляхом, приблизно у 50 % людей протягом 15 років розвивається остеоартрит у травмованому суглобі.
Дослідники виявили, що серія ін'єкцій інгібітора герозиму двічі на тиждень протягом чотирьох тижнів після травми значно зменшила ймовірність розвитку остеоартриту у мишей. Тварини, які отримували контрольний препарат, мали рівень 15-PGDH, який був удвічі вищим, ніж у їхніх нетравмованих однолітків, і у них розвинувся остеоартрит протягом чотирьох тижнів.
Тварини, які отримували інгібітор герозиму, також рухалися більш типово і навантажували лапу ураженої ноги більше, ніж тварини, які не отримували лікування.
«Цікаво, що простагландин E2 пов'язують із запаленням і болем», — сказав Блау. «Але це дослідження показує, що при нормальних біологічних рівнях невелике підвищення простагландину E2 може сприяти регенерації».
Більш детальне дослідження хондроцитів у суглобах старих і молодих мишей показало, що старі хондроцити експресували більше шкідливих генів, залучених до запалення і перетворення гіалінового хряща в небажану кістку, і менше генів, залучених до розвитку хряща.
Перепрограмування клітин хряща без стовбурових клітин
Дослідники також змогли визначити підкатегорії старих хондроцитів, які змінюють свої моделі експресії генів після лікування. Одна з них, яка експресує 15-PGDH та гени, що беруть участь у деградації хряща, зменшилася в поширеності з 8% до 3% після лікування. Інша, яка не експресує 15-PGDH, але експресує гени, що беруть участь у виробництві фіброзного хряща, також зменшилася в поширеності: з 16% до 8% після лікування.
Третя популяція, яка не виробляє 15-PGDH і експресує гени, що беруть участь у формуванні гіалінового хряща та підтримці позаклітинного матриксу, необхідного для його функціонування, збільшилася після лікування з 22% до 42%. Результати свідчать про загальну зміну експресії генів після лікування в бік більш молодого складу хряща — без участі стовбурових або прогеніторних клітин.
Нарешті, дослідники вивчили тканину хряща людини, видалену у пацієнтів з остеоартритом, яким було проведено тотальне заміщення колінного суглоба. Тканина, оброблена інгібітором 15-PGDH протягом одного тижня, демонструвала нижчий рівень хондроцитів, що експресують 15-PGDH, та знижену деградацію хряща і гени фіброзного хряща, ніж контрольна тканина, і почала регенерувати суглобовий хрящ.
«Механізм є досить вражаючим і дійсно змінив наше уявлення про те, як може відбуватися регенерація тканин», — сказав Бхутані. «Очевидно, що велика кількість вже існуючих клітин у хрящі змінюють свої патерни експресії генів. І, націлюючись на регенерацію цих клітин, ми можемо отримати можливість досягти більшого загального клінічного ефекту».
Блау додав: «Клінічні випробування фази 1 інгібітора 15-PGDH для лікування м'язової слабкості показали, що він є безпечним і активним у здорових добровольців. Ми сподіваємося, що незабаром буде розпочато подібне випробування для перевірки його ефекту на регенерацію хряща. Ми дуже раді цьому потенційному прориву. Уявіть собі відновлення існуючого хряща і уникнення заміни суглоба».
